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北京生命科學研究院高福團隊在NK細胞激活型受體分子DNAM-1及其與配體的互作機制研究中取得重要進展
發表日期: 2018-12-29 來源: 科研教育處
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  20181227日,北京生命科學研究院和微生物所高福研究團隊在自然殺傷(Natural killer, NK)細胞研究領域取得了重要進展,研究成果以題爲“Binding mode of the side-by-side two-IgV molecule CD226/DNAM-1 to its ligand CD155/Necl-5發表PNAS (《美國科學院院報》)上。 

  人体内环境的稳态是机体进行正常生命活动的必要条件,而机体的免疫系统则是维持机体稳态的重要调节机制。在免疫系统中,自然殺傷(Natural killer, NK)細胞是一類由造血幹細胞發育分化而來的淋巴細胞亞群,在天然免疫和細胞免疫中都發揮重要作用。NK細胞能夠釋放穿孔素和顆粒酶直接介導靶細胞的壞死和凋亡,同時也通過釋放多種細胞因子調節TB淋巴細胞等多種免疫細胞功能,最終達到免疫監視和免疫穩態的目的。NK細胞的功能受細胞表面兩類受體分子的協調控制,配對的抑制型受體和激活型受體能夠識別相同的MHC-I類分子。由于抑制型受體與配體的親和力較高,NK細胞通常處于抑制狀態。病毒感染等刺激信號會導致激活型受體過表達,競爭性結合配體,激活NK細胞,使其殺死進入體內的病原微生物或清除體內不斷出現的自身病變細胞。 

  近年來,一類新發現由抑制型受體TIGITCD96和激活型受體DNAM-1CD226)組成的TIGIT-CD226-CD96受體家族逐漸受到重視。該受體家族分子通過特異性地識別相同配體——nectin/Necl家族分子CD155Necl-5),調控NK細胞功能。TIGIT作爲一種抑制型免疫檢查點分子,更是被廣泛應用于各種靶點細胞治療的研究和臨床應用中。DNAM-1是該家族中唯一的激活型受體分子,所以對它與其配體的作用機制的研究,不僅能夠闡明其激活NK細胞的作用機制,而且對以DNAM-1爲靶點的免疫治療性藥物的開發具有重要價值。 

  高福研究團隊解析了人DNAM-1和小鼠DNAM-1分子的胞外段高分辨率三維結構。通常而言,具有多個Ig樣結構域的蛋白,其Ig樣結構域間通常形成一種頭尾相接的串聯方式(圖1)。這種念珠樣的排列導致相鄰兩個Ig結構域之間具有一定的柔性,便于其通過構象調整而結合受體/配體分子。研究人員發現,由兩個V型免疫球蛋白(IgV)結構域構成的DNAM-1分子,其兩個IgV結構域呈現獨特的肩並肩的並排排列模式。這種特殊的串聯方式使得兩個結構域的β片層(β-sheet)通過氫鍵網絡連接成一個剛性的整體,從而産生了一種 超級免疫球蛋白 (super-Ig)”結構域。類似的排列模式僅見于文昌魚的免疫類似分子的結構中。研究人員推測,這種Ig結構域之間肩並肩的剛性排列可能会對其功能产生一定影响,而这种特殊的排列模式對于理解免疫球蛋白这类古老的免疫分子的进化规律提供了新的线索。 

       研究團隊還系統地研究了DNAM-1分子與其配體CD155分子的結合機制。通過對DNAM-1/CD155複合物結構的解析,他們發現DNAM-1主要通過遠膜端的IgVCD226-D1)結構域與CD155分子的遠膜端的IgVCD155-D1)結構域通過雙鎖鑰(double-lock-and-key的結合模式進行結合。而後,通過對DNAM-1不同結構域截短體蛋白及突變體蛋白與CD155結合能力的檢測,他們發現DNAM-1近膜端IgVCD226-D2)結構域不僅在維持CD226分子的整體構象穩定性上具有重要作用,同時更直接參與了與CD155分子的互作。這種特殊的結合模式在TIGIT-CD226-CD96家族分子與配體的結合中前所未見。研究人員同時發現,激活型受體DNAM-1與配對的抑制型受體TIGIT對于配體CD155的結合能力處于同一水平。這個結果提示,TIGIT-CD226-CD96家族對于NK細胞功能的調控可能不同于以往所知的抑制信號優先的調控模式。 

       綜上所述,文章對DNAM-1與其配體的作用模式的闡明,對于理解TIGIT-CD226-CD96家族受體分子與配體的作用機制以及NK細胞的調控機制具有重要意義。同時,該研究對于開發以DNAM-1爲靶點的腫瘤免疫治療性抗體藥物提供了重要的理論基礎。近年來,研究團隊在T細胞及NK細胞關鍵受體/配體作用機制及腫瘤免疫檢查點抗體藥物作用機制方面開展了系列工作,在nectin/Necl家族分子與病毒表面抗原及免疫相关受体分子互作机制方面的研究成果相继發表在Nature Structure and Molecular BiologyPLoS PathogensStructureJournal of ImmunologyJournal of Virology等雜志,爲理解這類分子在免疫調控及病原入侵方面的作用機制及藥物開發提供了重要基礎。 

  中國科學院北京生命科学研究院博士后王寒为论文第一作者,高福院士和中國科學院微生物研究所谭曙光副研究员为论文共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、中國科學院战略性先导科技专项项目以及博士后创新人才支持计划的经费支持。  

  論文連接

  DNAM-1/CD226配體CD155分子互作NK細胞的活化具有重要作用 

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